3 października 1897 r. przybyli do Wrocławia (Karłowic) pierwsi studenci franciszkańscy z Prowincji św. Krzyża w Saksonii (Niemcy). Wysoki poziom kadry profesorskiej, jak również możliwość uczęszczania na Uniwersytet Wrocławski sprawiły, że w okresie przedwojennym ANTONIANUM miało charakter międzynarodowy. Do 1939 r. studiowali w nim zakonnicy z Niemiec, Polski, Austrii, Chorwacji, Węgier i Litwy, a od 1934 r. także dwaj klerycy z Meksyku, którzy we Wrocławiu otrzymali święcenia. Wszystkich studentów, którzy w latach 1897-1939 ukończyli studium, było 295.Po II wojnie światowej, we wrześniu 1947 r. seminarium wznowiło swoją działalność.
Z systematycznie przygotowywanej kadry profesorskiej na uczelniach zagranicznych i polskich, wielu podejmowało i podejmuje wykłady na Katolickim Uniwersytecie Lubelskim, Uniwersytetach Wrocławskim i Opolskim, na Papieskim Wydziale Teologicznym we Wrocławiu i Legnicy, w seminariach duchownych Katowic, Legnicy i Wronek, jak również za granicą – w rzymskim Papieskim Uniwersytecie “Antonianum” i jerozolimskim Studium Biblijnym. Od 1993 roku profesorowie publikują artykuły ze swoich specjalizacji w zeszytach naukowych “Quaestiones Selectae”, których wydawcą jest Wyższe Seminarium Duchowne.
W okresie powojennym w ANTONIANUM studiowało już prawie trzystu alumnów. Z racji politycznych w latach 1954-1997 uczelnia funkcjonowała w Kłodzku. Od 3 lipca 1993 r. jest afiliowana do Papieskiego Wydziału Teologicznego we Wrocławiu, na którym alumni uzyskują pełne wykształcenie akademickie. W zakresie formacji i studiów seminarium franciszkańskie kieruje się własnym programem, który uwzględnia wymogi prawa kościelnego, zakonnego i warunki wynikające z umowy z Papieskim Wydziałem Teologicznym.